让“绝症”不绝望

作者：王珊 来源：《三联生活周刊》2018年第41期

　　治疗带来的破坏

　　人类与癌症的战争已经持续了千年。世界卫生组织癌症研究机构最新公布的数据显示，仅2018年，全球预计新增1800万名肿瘤患者。在这场人与疾病的战役中，人们亢奋、积极、激进，但更多的是绝望和被动。尽管如此，不管是科学家、患者还是身体健康的人，都长期执着于一个更美好的愿望：癌症有可能被终结吗？

　　即使到现在，仍没有人能够给出一个确定的回答。获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的免疫学家詹姆斯·艾利森更是清楚癌症治疗有多么艰难。他11岁的时候，母亲因癌症去世——母亲接受的是放射性治疗，他看到母亲因治疗皮肤被灼伤，人也憔悴到了极点。后来，他的一个舅舅得了肺癌，化疗无效。另外一个患癌的舅舅在目睹了妹妹和哥哥的经历后，拒绝接受治疗。

　　放疗作为癌症治疗的辅助手段已经具有相当长的历史，最早可以追溯到1895年伦琴发现X射线。1940年以后开始出现的细胞毒性化疗药物——也就是我们常说的化疗——则被称为抗癌药物的“第一次革命”。和放疗一样，化疗的作用机制是杀死快速分裂的癌细胞。詹姆斯·艾利森的母亲和第一个舅舅生病是在20世纪50年代后，当时，研究者们对利用化疗治愈癌症充满了热情。比如，一家当时名为癌症化学疗法国民服务中心的机构已投入运行，在1954年到1964年的10年内，这家机构测试了8.27万种合成化学试剂、11.5万种发酵产品和1.72万种植物衍生物，每年对100万只小鼠开展各种化学实验，以寻找一种理想的化疗药物。

　　但这些一次次萌发的热情在现实面前一次次冷却——化疗和放疗一样，两个治疗手段都无法区分恶性细胞和正常细胞，以致“杀敌一千”，要“自损八百”，这使得医生每时每刻都在治疗癌症和维持患者基本生命之间不断权衡，甚至妥协。

　　詹姆斯·艾利森说，母亲和两个舅舅的经历并没有促使他专攻癌症研究，但他承认，目睹了放疗和化疗造成的破坏，他认为免疫治疗是一种更有效、毒性更小的抗癌武器。革命性的改变

　　其实，在100多年以前，科学家就在想怎么利用人体免疫系统来治病。美国的外科医生威廉·科莱是第一个尝试将这种方法运用在实际治疗中的人。他尝试向癌症患者体内注射死的链球菌以治疗肿瘤，有些病人在接受细菌治疗后肿瘤消失了。到了20世纪50年代，研究者们已经意识到肿瘤治疗有特异性，如免疫系统对于某一种肿瘤有反应，可换一种肿瘤就没有反应。但科学家们对这种抗肿瘤免疫应答反响的机制并不十分清楚。

　　相比较而言，被称为癌症治疗领域“第二次革命”的靶向治疗具有更清晰的前景。面对放疗、化疗无法区分恶性细胞和正常细胞的问题，科学界开始思考，能否研发一种对癌细胞有强特异性的化疗药物，只杀死癌细胞，不影响正常细胞。1970年，致癌基因的发现，使得這个想法成为可能。2001年，第一个真正意义上的特异靶向药物格列卫上市，用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病，它的出现让患者的5年存活率从30%上升到89%。

　　但靶向药物只对特定类型的癌细胞有效，比如说，非小细胞癌的特效药色瑞替尼针对的是突变的alk基因，只有3%到5%的癌症患者才有alk基因突变。对于没有突变的患者，这个药物是完全无效的。而且，癌细胞会不断地进化产生耐药性，从而导致癌症的复发率增高。

　　1973年，詹姆斯·艾利森在得克萨斯大学奥斯汀分校获得生命科学博士学位。1977年，他进入得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心工作，主攻免疫系统研究。当时，他对免疫细胞T细胞的功能产生很大兴趣——20世纪80年代，科学家已经尝试将T细胞打入患有肿瘤的小鼠体内，肿瘤消失了。那么T细胞是怎样激发、识别、找到肿瘤细胞并把它们清除掉的呢？和许多研究者一样，詹姆斯·艾利森试图破解这种机制。

　　1996年，詹姆斯·艾利森在一次实验中发现，T细胞中的CTLA-4，在某种程度上扮演着“制动器”的角色，就像一个“刹车闸”——通过抑制CTLA-4，就有可能使T细胞大量增殖。詹姆斯·艾利森进行了大胆的假设，如果“阻击”CTLA-4，那么是否可以解除T细胞受到的束缚，进而全力攻击肿瘤细胞呢？他通过大量的动物实验证实了这一想法，并最终形成“检查点阻断”的免疫新疗法。新疗法在黑色素瘤晚期患者身上取得了良好效果，是首个可以有效延长黑色素瘤患者生存期的疗法。

　　与詹姆斯·艾利森分享诺奖奖金的本庶佑，则早于詹姆斯·艾利森4年就发现了T细胞的另一个“刹车闸”：PD-1。这是另外一个重要的免疫抑制受体分子。和CTLA-4相似，PD-1也可作为T细胞的“制动器”，只不过作用机制不同。在此基础上，詹姆斯·艾利森与本庶佑分别制备了针对性阻断CTLA-4和PD-1作用的单克隆抗体，并相继开展了肿瘤患者的临床治疗试验。2011年美国食品和药物管理局（FDA）批准CTLA-4抗体上市，2014年PD-1抗体也获准上市，用于癌症患者的临床治疗。

　　詹姆斯·艾利森在获得诺奖后的一份声明中说：“能够见到那些接受免疫检查点阻断治疗后取得成效的病患，对我来说是一种伟大的荣耀，这是基础科学强大力量的鲜活例证，激励着我们继续去探究事物的运作原理。”

　　（山桑摘自《三联生活周刊》2018年第41期，黎青图）

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